ساخت گیرنده آنتی ژن کایمریک آلوژنیک سلول T برای T-ALL مقاوم

به گزارش خبرگزاری صدا وسیما؛ گروهی از محققان در بیمارستان کودکان فیلادلفیا (CHOP)، با همکاری Beam Therapeutics، یک سلول T بیان کننده گیرنده آنتی ژن کایمریک (CART) را با استفاده از ویرایش تک جفت باز، به گونه‌ای طراحی و توسعه داده‌اند که برخلاف روش‌های دیگر، ویرایش دقیق CART را با کاهش خطر پیامد‌های ناخواسته و پیش بینی نشده محتمل ساخته است. این CART که با نام ۷CAR۸ شناخته می‌شود و اخیراً در مقاله‌ای در ژورنال خون تشریح شده است، در چندین مدل پیش بالینی در برابر لوسمی حاد لنفوبلاستیک سلول‌های T (T-ALL) بسیار فعال عمل کرده است. T-ALL عود کرده یا مقاوم اغلب به شیمی درمانی پاسخ نمی‌دهد و شانس درمان بسیار کمی برای آن وجود دارد. امید است در صورت تایید، ۷CAR۸ درمانی موثر و نجات دهنده برای این بیماران باشد.


گروهی از محققان در بیمارستان کودکان فیلادلفیا (CHOP)، با همکاری Beam Therapeutics، یک سلول T بیان کننده گیرنده آنتی ژن کایمریک (CART) را با استفاده از ویرایش تک باز، به گونه‌ای طراحی و توسعه داده‌اند که برخلاف روش‌های دیگر، ویرایش دقیق CART را با کاهش خطر پیامد‌های ناخواسته و پیش بینی نشده محتمل ساخته است. این CART که با نام ۷CAR۸ شناخته می‌شود و اخیراً در مقاله‌ای در ژورنال خون تشریح شده است، در چندین مدل پیش بالینی در برابر لوسمی حاد لنفوبلاستیک سلول‌های T (T-ALL) بسیار فعال عمل کرده است. T-ALL عود کرده یا مقاوم اغلب به شیمی درمانی پاسخ نمی‌دهد و شانس درمان بسیار کمی برای آن وجود دارد. امید است در صورت تایید، ۷CAR۸ درمانی موثر و نجات دهنده برای این بیماران باشد.

درمان با سلول‌های T CAR با چندین محصول مجوزگرفته توسط سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) انقلابی در درمان سرطان‌های عود کننده یا مقاوم به درمان ایجاد کرده است. با این حال، روند تولید این گونه محصولات، جداسازی و اصلاح ژنتیکی سلول‌های T بیماران مبتلا به سرطان را نیز شامل می‌شود که با چالش‌های زیادی همراه است. CART که از اهداکنندگان سالم ساخته می‌شود، بر بسیاری از این مسائل غلبه می‌کند و به‌طور بالقوه می‌تواند یک محصول «Off the shelf» را بر اساس تقاضای بیماران ارائه کند. چنین محصولی به اصلاحاتی نیاز دارد تا از بیماری پیوند علیه میزبان (GVHD) و رد CART توسط سلول‌های ایمنی بیمار جلوگیری شود.

برای رفع این موانع، محققان محصولات CART آلوژنیک را با استفاده از ابزار‌های ویرایش ژنوم اصلاح کرده‌اند، اما بسیاری از این ابزار‌ها - مانند CRISPR-Cas۹ - بر شکستگی‌های دو رشته‌ای DNA (DSBs) تکیه دارند، که می‌تواند باعث نتایج ناخواسته با عواقب بالقوه پیش‌بینی نشده شود. این عوارض نامطلوب پیامد‌های بالینی قابل توجهی دارند و به طور بالقوه تأیید یا استفاده از یک CART تولید شده «off the shelf» توسط این روش را به خطر می‌اندازند.

ویرایش تک باز یک فناوری نوظهور است که قادر به ایجاد تغییر تک جفت باز در نقاط خاص با دقت و کارایی بالا است. ویرایشگر‌های بازی برای خاموش کردن بیان ژن بدون ایجاد DSB طراحی شده‌اند و به طور بالقوه نتایج ویرایش نامطلوب را در مقایسه با فناوری‌هایی مانند CRISPR-Cas۹ کاهش می‌دهند. برای تعیین اینکه آیا ویرایش تک باز برای تولید CART از نظر بالینی امکان پذیر است یا خیر، محققان CHOP به سرپرستی کارولین دیوریو، MD، پزشک معالج در مرکز سرطان و با همکاری Beam Therapeutics، عملکرد CART تولید شده off the shelf را در بیماران عودکرده بررسی کردند که گیرنده سطحی CD۷ را هدف قرار می‌دهد، که در اکثریت قریب به اتفاق بلاست‌های T-ALL به شدت بیان می‌شود. با توجه به اینکه CD۷ روی سطح سلول‌های سالم نیز بیان می‌شود، محققان از ویرایش باز سیتوزین برای ایجاد چهار ویرایش بازی در ساخت ۷CAR۸ استفاده کردند، که گمان می‌رود اولین محصول CAR T دارای چهار ویرایش ژنتیکی همزمان باشد که به سمت توسعه بالینی پیش می‌رود.

در مطالعات پیش‌بالینی متعدد in vivo و in vitro، محققان مشاهده کردند که ۷CAR۸ بر تکثیر سلول‌های T تأثیری نمی‌گذارد یا باعث ایجاد گونه‌های دارای بازآرایی ژنومی نمی‌شود. آن‌ها همچنین مشاهده کردند که ۷CAR۸ در شرایط in vitro و in vivo در یک مدل رده سلولی و در مدل‌های T-ALL از زنوگرافت مشتق شده از بیمار (PDX) عملکرد خوبی داشت. سارا کی تاسیان، پزشک معالج و یکی از نویسندگان این مطالعه در حال آزمایش این درمان در آزمایشگاه در مدل‌های بالینی سرطان اطفال دیگر، لوسمی حاد میلوئیدی (AML) است.

"مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهد که ۷CAR۸ در مدل‌های بالینی بسیار فعال است و در صورت تایید می‌تواند به طور بالقوه یک درمان کامل برای کودکان و بزرگسالان مبتلا به T-ALL عودکننده یا مقاوم به درمان باشد. همچنین پتانسیل استفاده از آن به عنوان درمانی برای سایر بدخیمی‌های CD۷ مانند سرطان لنفوم لنفوبلاستیک سلول T و زیرگروه‌های لوسمی میلوئید حاد نیز وجود دارد. نویسنده ارشد این مطالعه، دیوید تی تیچی، MD، پزشک شرکت‌کننده و مدیر تحقیقات بالینی در مرکز تحقیقات سرطان کودکان در CHOP، گفت. "بر اساس این نتایج، ما قصد داریم ۷CAR۸ را به کلینیک برای کودکان و بزرگسالان مبتلا به T-ALL عودکننده یا مقاوم به درمان ترجمه کنیم. این رویکرد ویرایشی بسیار انطباق پذیر، همچنین پتانسیل استفاده برای ایجاد CAR‌های "off the shelf" را برای سایر ایمونوتراپی‌ها نیز دارد. "